EN 17141 : Nouvelles normes pour la maîtrise de la contamination en salles propres

Des efforts ont été déployés afin d'harmoniser les méthodes pour maîtriser la contamination microbienne de l’air et des surfaces des salles propres par des particules et autres contaminants se trouvant dans l'air et sur les surfaces

La nouvelle norme européenne EN17141:2020 a été publiée en 2020 et remplace les deux normes existantes de maîtrise de la contamination en salles propres (ISO 14898-1 et ISO 14898-2) dont le champ d'application était limité. La norme EN17141, qui est valable uniquement en Europe tandis que les normes existantes sont applicables dans d’autres régions, couvre les environnements propres maîtrisés et s'applique aux salles propres, aux zones propres, aux zones maîtrisées, aux zones d'atmosphère contrôlée et aux espaces propres. Son objectif est de fournir des directives actualisées et des informations complémentaires sur les meilleures pratiques permettant d'établir et de démontrer la maîtrise de la contamination microbiologique de l’air et des surfaces dans des environnements propres maîtrisés.

Elle vise à accroître l'efficacité de la gestion des risques liés à la contamination microbienne, à améliorer l'efficience et à fournir aux utilisateurs une nouvelle méthodologie pour développer un système de maîtrise microbiologique.

Pour contrôler la contamination microbiologique, il est important de déterminer la nature du risque en utilisant une approche basée sur les principes de la gestion des risques de qualité (QRM – Quality Risk Management). Le risque peut être défini comme la combinaison de la probabilité de survenance d'un événement et de la gravité de ce préjudice. Une gestion efficace des risques de qualité garantit au patient un produit de haute qualité en fournissant des moyens proactifs d’identifier et de contrôler les problèmes de qualité potentiels au cours de la fabrication. Cette nouvelle norme de maîtrise de la contamination en salles propres s’applique à différents domaines, mais concerne plus particulièrement les secteurs des dispositifs médicaux, des produits pharmaceutiques et biopharmaceutiques, et tout autre secteur qui utilise ces environnements (p. ex. sciences de la vie et agro-alimentaire). Il est important de noter que cette norme se limite à la contamination microbiologique viable et ne concerne nullement la contamination par endotoxine, par prion et par virus.

Identifier le risque de l'organisme d'intérêt

La contamination des salles propres peut provenir de diverses sources (p. ex. le personnel, les matériaux, l'équipement, l'air et l'environnement), et l'évaluation du risque par rapport à la qualité doit être effectuée de manière scientifique. Il est important de pouvoir identifier avec précision les organismes d'intérêt (ou organismes préjudiciables) afin d’évaluer leur potentiel à contaminer le produit ou à causer un préjudice au patient. Il existe de nombreuses façons de caractériser ou d'identifier les micro-organismes isolés des environnements maîtrisés (p. ex. coloration de Gram, phénotypique ou génotypique, etc.). Une caractérisation de base telle qu'une coloration de Gram donne des informations générales sur la source probable du contaminant.

Cependant, davantage d'informations sur l’espèce de l'isolat permettront de déterminer la voie de contamination. D'autres méthodes d'identification disponibles sur le marché peuvent fournir des identifications au niveau de l'espèce, mais il est important de noter que certaines méthodes de maîtrise de la contamination en salles propres ne sont pas aussi précises et exactes que d'autres (p. ex. les méthodes phénotypiques par rapport aux méthodes génotypiques). Une identification aussi précise que possible facilitera l'évaluation des risques posés par l'organisme concerné. Elle permettra également de suivre avec précision les tendances et de s'assurer que les investigations reposent sur les informations les plus précises.

Au cours de ces dernières années, la spectrométrie de masse MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption Ionisation Time of Flight) pour l'identification microbienne a permis d'obtenir des identifications plus rapides et à moindre coût. Et bien que cette technologie ne soit pas aussi précise que le séquençage, elle peut être beaucoup plus précise que les méthodes phénotypiques, car elle analyse les protéines ribosomales plus proches de l'ADN de l'organisme plutôt que d'analyser les réactions biochimiques (telles que le type de fermentation ou le métabolisme, la tolérance aux sels et aux acides, etc.). Alors que la technologie de maîtrise de la contamination en salles propres utilisée pour les méthodes d'identification joue un rôle primordial dans la précision du résultat, la bibliothèque ou la base de données sur laquelle s'appuie le système pour générer l’identification est un facteur souvent négligé. Si un organisme ne se trouve pas dans la base de données du système utilisé, il ne pourra pas être identifié correctement.

Cependant, il est important de souligner que lorsque la couverture d’un système d'identification n’est pas suffisante, cela n’entraîne pas systématiquement l’échec de l’identification. Cela peut également générer une identification incorrecte, c'est-à-dire que toute évaluation de risques qui s'ensuit reposera sur des informations incorrectes, ce qui peut être pire qu’un échec d'identification.

La norme exige que les micro-organismes d'intérêt soient identifiés et que leur possibilité de survie soit évaluée. Un micro-organisme d'intérêt est défini comme un organisme nocif pour le produit, le procédé ou le patient. Il est particulièrement important de pouvoir identifier les isolats afin de déterminer s'il peut y avoir une certaine résistance aux mesures prises pour éliminer la contamination, comme le programme de désinfection ou la stérilisation. En fonction du procédé, il existe un certain nombre d'organismes pouvant poser problème. Par exemple, la sporulation peut compromettre les programmes de nettoyage ; le  Pyronema domesticum est reconnu pour résister (1) aux cycles de stérilisation à l'oxyde d'éthylène et les Deinococcus sont connus pour (2) leur résistance à de fortes doses d'irradiation, suffisante pour résister aux doses utilisées dans le cadre de la stérilisation des dispositifs médicaux et des produits pharmaceutiques (généralement < 25 kGy). Il est essentiel d'être capable d'identifier la présence de ces organismes à partir de la charge microbienne de préstérilisation afin de réduire les risques de contamination du produit final.

Démontrer la maîtrise de la contamination en salles propres : Données de tendance

Les données générées par le programme de surveillance de l'environnement doivent être analysées pour identifier toute tendance négative qui pourrait nécessiter une action corrective ou préventive (CAPA). Les données sur les tendances permettent d’agir de manière proactive avant qu'un problème ne survienne. Les données doivent être examinées par un microbiologiste compétent afin d'identifier les éventuels problèmes. Il est nécessaire de procéder à des identifications précises pour s’assurer que les données analysées pour cerner les tendances sont suffisamment fiables pour être utilisées pour les prises de décisions ultérieures. Des méthodes d'identification incohérentes pouvant générer des noms différents pour un même isolat ou ne pouvant pas l'identifier du tout rendront ces analyses de tendances inutiles. L'outil utilisé pour gérer les données doit permettre d'identifier facilement les tendances, mais doit aussi générer des alertes lorsqu'un organisme d'intérêt est identifié.

Investigations en cas de non-conformité aux spécifications

L'objectif des investigations en cas de non-conformité aux spécifications est de déterminer le risque pour le produit ou le procédé, la source probable de la contamination de la salle propre (traçage de la même espèce via la base de données historique) et de définir la CAPA appropriée. Ces investigations doivent être rapides, approfondies et scientifiquement fondées pour déterminer la cause de ces résultats et les actions correctives appropriées. Lors de l'identification d'isolats microbiens au cours d'une investigation en cas de non-conformité aux spécifications, la méthode d'identification doit être aussi précise que possible pour s'assurer que les décisions ou actions prises ne se fondent pas sur des identifications inexactes considérées comme plus à risque qu’un échec d'identification. (3)

Conclusion

La nouvelle norme met l'accent sur une gestion des risques pour la qualité du produit. Pour surveiller efficacement la maîtrise de la contamination des environnements propres, un système doit être mis en place pour détecter la contamination microbiologique et identifier précisément au niveau de l'espèce les organismes isolés. Des méthodes modernes et scientifiques d'identification des isolats permettront de définir l'action corrective appropriée afin de s'assurer d'une bonne gestion des risques avant que le contamination ne se produise.

Duncan Barlow est le responsable du développement des marchés et des technologies pour l'Europe et l'Asie-Pacifique pour la division Solutions de détection microbienne des laboratoires Charles River qui aide les clients à mettre en place des solutions de détection microbienne en Europe et en Asie. Il possède plus de 20 ans d'expérience en matière d'essais, de ventes et de technologies dans les secteurs pharmaceutique, agro-alimentaire et clinique. Mr. Barlow maîtrise également les tests d'endotoxines, les méthodes microbiologiques rapides et la surveillance de l'environnement.

1. Lampe CM, Hansen JM, Rymer TM, Sargent H. Sterilization of products contaminated with Pyronema domesticum. Biomed Instrum Technol. 2009 Nov-Dec;43(6):489-97. doi: 10.2345/0899-8205-43.6.489. PMID: 20041540.

2. Rainey FA, Ray K, Ferreira M, Gatz BZ, Nobre MF, Bagaley D, Rash BA, Park MJ, Earl AM, Shank NC, Small AM, Henk MC, Battista JR, Kämpfer P, da Costa MS. Extensive diversity of ionizing-radiation-resistant bacteria recovered from Sonoran Desert soil and description of nine new species of the genus Deinococcus obtained from a single soil sample. Appl Environ Microbiol. 2005 Sep;71(9):5225-35. doi: 10.1128/AEM.71.9.5225-5235.2005. Erratum in: Appl Environ Microbiol. 2005 Nov;71(11):7630. PMID: 16151108; PMCID: PMC1214641.

3. Parenteral Drug Association Technical Report 88. Microbial Data Deviation Investigations in the Pharmaceutical Industry (2022)

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